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新冠病毒會像B、C肝病毒「慢性化」?解答9大關鍵疑惑!

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文/肝病防治學術基金會

諮詢/陳培哲(中研院院士、臺大醫院內科部暨醫學研究部主治醫師、臺大醫學院臨床醫學研究所教授)、王弘毅(臺大醫學院臨床醫學研究所教授)

撰稿/張雅雯、徐瑄礽、黃靜宜

Q1:檢測有沒有感染病毒有哪些方法?有何不同?

病毒進入人體細胞內就會開始大量複製,並釋放出病毒的成分。病毒是核酸與蛋白的顆粒,所以最常拿來檢驗的兩個標的,一個是核酸、一個是病毒的蛋白。

1. 檢驗病毒核酸

病毒核酸成分又可區分為DNA或是RNA,比如B肝病毒的成分就是DNA,所以檢驗有無B肝病毒的項目為「HBV DNA」。C肝病毒是RNA,檢驗有無C肝病毒的項目為「HCV RNA」,新冠病毒也是RNA病毒。

如果是DNA病毒,檢測方式通常用PCR(Polymerase chain reaction,聚合酶連鎖反應)。RNA病毒要加上反轉錄酶的作用轉錄成cDNA,所以檢測方式叫做RT-PCR(Reverse Transcriptase PCR,反轉錄聚合酶連鎖反應)。PCR和RT-PCR也稱為病毒分子檢測,須由專業的醫事檢驗人員操作特定儀器,程序較繁複,從上機到結果出爐約需4小時,雖然準確度很高,但短時間內能檢驗的量較有限。

2. 檢驗病毒蛋白

至於檢測病毒的蛋白(抗原),是用「血清學免疫診斷」測試。測病毒蛋白(抗原)的前提是要能製造出專一性很好的抗體,這也是各家廠商的技術關鍵所在。檢驗過程通常是利用抗原注射動物產生抗體,然後再用抗體去測病毒蛋白(抗原)。此次新冠肺炎疫情,中研院宣布研發出以合成抗體檢測是否有新冠病毒抗原(核蛋白)的方式,並稱用試紙檢測15∼20分鐘即可得知結果,就是屬於這種。

然而,不同於核酸檢測可以用PCR放大的技術,將一小段DNA複製放大一百萬倍或一千萬倍去測;病毒蛋白無法放大,因此檢測的敏感度會遜於核酸檢測,其敏感度甚至可能只有核酸檢測的百分之一。

許多快篩試劑產品就是用這種測病毒蛋白(抗原)的方式,好處就是比較方便、快速,大家都可操作,就像驗孕棒;缺點就是敏感度較低,也就是有偽陰性的問題。

3. 檢驗病人血清抗體

想知道一個人有沒有感染(過)病毒,前述檢測病毒的核酸或蛋白,都屬於檢測病毒本身,可以知道當下是否感染;還有第三種方式是檢測這個人體內有沒有對抗某種病毒的抗體,但因為抗體出現需要一至兩週,所以採用此法只能知道這個人被感染過或已經復原,無法知道當下還有沒有病毒。通常作為輔助之用,或疫情調查了解有多少人感染過時使用。

以新冠病毒來說,就是檢測病人血中是否有IgG或IgM抗體。IgM是感染病毒約一週後分泌,且只存在體內一至兩週;IgG則是感染病毒後二至三週才會分泌,但可以在體內維持很久甚至終身都存在。

新冠病毒的血清抗體檢測也已經有快篩試劑問世,但同樣也會面臨準確度有多高的問題。

Q2:病毒抗原和抗體同時存在是怎麼回事?何謂病毒慢性化?

人體被病毒感染後,免疫力會開始反應,正常曲線會是抗原(病毒)慢慢消失、抗體慢慢高起來,中間過渡期時,兩者確實可能同時存在,並非太罕見的事。

而新冠病毒是一種急性感染,病毒主要在呼吸道複製,通常兩週左右病程就會結束,檢體驗不到病毒(抗原);但有少數患者要4週以上才會看到抗原消失,但這在醫學上也不奇怪,總有少數人情況比較特別一點,並非因此就代表新冠病毒會慢性化。目前並沒有跡象或證據看到新冠病毒有慢性化的情形。

所謂病毒慢性化,是指病毒會長期存在人體內,清除不掉。會慢性化的病毒,例如B肝、C肝、愛滋病毒等。不過C肝現在已經有藥物可以清除了。

另外像水痘病毒、單純疱疹病毒也是感染後就會潛伏在人體神經節裡面,當身體免疫力下降,便可能再度活化。

Q3:為什麼人體感染病毒後產生的抗體,有些有保護力,有些沒有?

人體感染病毒後產生的特異性抗體,依據病毒種類不同,其抗體特性也不一樣。

例如B肝病毒的表面抗體(Anti-HBs)就是所謂的中和性抗體(neutralizing antibody),就有保護力,有驗到的話代表對B肝病毒的感染已有免疫力,可能源自打B型肝炎疫苗,或者是曾感染過B肝但已痊癒。

有些抗體只能代表有沒有感染過,但沒有保護力,最典型的例子就是愛滋病毒。身體會對愛滋病毒產生很多抗體,但沒有一個抗體是可以殺死愛滋病毒的,所以驗到愛滋病毒的抗體,代表已感染。

C型肝炎病毒也是一樣,測到C肝病毒抗體(Anti-HCV)代表感染或感染過,而不代表痊癒或不會再被傳染了,因為C肝的抗體是沒有保護性的。至於感染A肝病毒後產生的抗體(Anti-HAV IgG)就有保護性,而且是終身免疫。

人類針對病毒產生的抗體有些有保護力有些沒有,有保護力的抗體稱為中和性抗體,這差異就在於此抗體是否接合到病毒結合人體細胞受體的「受體接合部位」(receptor-bonding domain,RBD)。例如新冠病毒的RBD就是它外鞘的「棘蛋白」(spike protein),而人體肺部細胞的ACE2就是受體,病毒棘蛋白結合ACE2後就進入細胞繁殖,產生疾病。如果自動產生或是製造的抗體是能夠接合新冠病毒棘蛋白的RBD,那麼就有可能阻撓病毒跟細胞的結合,所以就能夠阻絕病毒的入侵,成為中和性抗體。如果這種抗體跟棘蛋白的接合力 (binding affinity)愈強,那就是愈好的中和性抗體。

感染新冠病毒產生的抗體有保護力,是確定的,但保護力能維持多久?甚至是否能終身免疫?需要追蹤觀察和研究,目前還沒有答案。

Q4:新冠病毒檢測陰性又「復陽」是怎麼回事?

新冠病毒疫情中,偶而會看到原本病毒檢測由陽轉陰後,在下一次檢驗中又呈「陽性」,其實並非此病毒太難捉摸,比較大的可能是檢驗試劑還沒有那麼穩定,尤其當病毒已經比較少量的時候。因為現在檢測新冠病毒的試劑都還是第一代,甚至是實驗室自己合成的,品質還不夠好、不夠穩定。

以B、C肝病毒來說,檢測試劑已經發展多年,準確率相當高。舉例來說,若一個人C肝治癒,檢驗已經驗不到病毒,依照現在的C肝檢測技術,不太會有檢驗陰性卻又「復陽」的情形,除非這個人是再度被C肝病毒傳染。

Q5:有人說C肝疫苗至今未能研發出來,是因為RNA病毒容易變異,但是流感病毒也常常變異,卻有疫苗,為什麼?

C肝病毒的特性是其病毒的表面抗原會不斷改變,就像每個C肝病毒都穿著不同的「外套」一樣,愛滋病毒也是如此;然而,只有能夠對抗病毒外套蛋白(envelope protein)的抗體才有保護性,也就是這個病毒的表面抗原要相當穩定,對付其「外套」的抗體才有保護力,可據此製作疫苗。

C肝病毒不容易做出疫苗,就是因為C肝病毒經常「換外套」以致抗體對它無效的關係,倒不是因為它是RNA病毒,因為不是所有RNA病毒都沒有疫苗,例如日本腦炎、麻疹、德國麻疹、小兒麻痺病毒,也是RNA病毒,但是都已經有維持長期免疫效果的疫苗了。

至於為何流感病毒也常變異卻有疫苗?一來是市場夠大,廠商願意投入開發,二來,其實流感雖有疫苗,但正因為病毒常變異所以效果有時並不是很理想。最好的疫苗是打一次就有很好的保護力,就像小兒麻痺疫苗,終身有效。流感疫苗每年都要施打,而且保護力多少每年都不太一樣。嚴格來說流感疫苗比較接近減害疫苗,打了以後減少變重症的機會。

其實從這次新冠肺炎疫情大家勤戴口罩及洗手的成效來看,流感比例減少7成、連腸病毒也減少,可見口罩和洗手也是個很好的預防工具,不是只能靠疫苗。

Q6:新冠病毒疫苗的研發樂觀嗎?

感染新冠病毒後產生的抗體是有保護力的,研究已證實康復者血液中的抗體可以中和病毒,因此有機會研發出疫苗。目前疫苗發展主要分兩種:一個是類似小兒麻痺疫苗的死毒疫苗(inactivated vaccine)製作方式,將分離出來的活病毒株增殖,所有病毒成分都在,但透過化學方式去活化,讓病毒失去複製能力。由於去活化的過程若未處理得當,病毒可能仍具有感染與致病風險,所以必須在P3等級的生產設備製造。

台灣沒有這樣的P3等級疫苗生產設備,採取的做法是另一種。把病毒其中一個單位取出來,在體外培養類似此病毒單位的成分,所以叫做次單位疫苗(protein subunit vaccine)。這種方式製作過程中的安全性勝過製作死毒疫苗,但體外培養病毒抗原的部分是否跟原來病毒一樣,是關鍵,需要驗證。因為必須要跟病毒一樣,才能在打入人體後,使人體產生出可以中和新冠病毒的抗體。

雖然有些人擔心新冠病毒一直在突變,會不會影響疫苗的效果?其實新冠病毒的變異在專家眼中看來並不大(見下題),還不至於因此影響疫苗的製作。

Q7:新冠病毒的突變很驚人嗎?

病毒學家會根據病毒的基因序列差異將之分成數類,每種病毒分類的標準不一,可能序列差5%就分成一類,也可能差到10%才分成一類,或是有新的變異改變了病毒原有的特性,也會歸為一類。這些分類通常是靠臨床與研究的資料累積而來,且基於病毒學家的共識。

現在有些學者將新冠病毒分成6類、8類不等,可用來描述病毒變化與傳播路徑,但還不能用傳統病毒分類的角度來看,因為目前新冠病毒的分類還沒有一致性的標準及共識,而且以目前資料來看,新冠病毒整體的變異程度其實很低,低到什麼程度?

現在新冠病毒任2個序列之間,1萬個核苷酸(Nucleotide)平均只差1∼2個,也就是差異是萬分之一到萬分之二;而新冠病毒基因體約有3萬個核苷酸,也就是說,不同新冠病毒序列之間平均也才差3∼6個核苷酸左右。而被分成不同類的新冠病毒,其差異甚至不到千分之一。

如果拿人類來比較,任2個人類個體的基因序列,在1萬個基因裡面差7個核苷酸。人類在自然群體內的遺傳變異已經是相對低的,但新冠病毒的變異性甚至更低於人類。

Q8:B、C肝病毒也因為不斷突變而有不同的基因型嗎?

是的。我們熟知的B肝病毒其實還可分成9類不同基因型,從A到I,有地域性的差別,疾病的進程也不太一樣。B肝病毒不同類之間的差異達到8%,B肝病毒有3200個核?酸,所以只要差240個左右就可以分成一類。

跟新冠病毒相比,B肝病毒不同類之間8%的差異性遠遠大於新冠病毒不同類的千分之一,從這一點也可佐證在演化學以及病毒學專家眼中,新冠病毒的變異性其實不高。

至於C肝病毒也可分成1∼6等6大基因型,各基因型中核苷酸序列的差異在30∼35%以上,分布的區域也不同,這也是過去數百年來C肝病毒不斷突變累積的結果。在台灣,C肝病人絕大多數是基因型第一型1b或第二型,其次是基因型第一型1a,其他基因型則較罕見。因為不同基因型對於抗病毒藥物的感受性不盡相同,所以過去使用C肝口服藥物前必須先檢驗基因型,但在全基因型藥物問世後,已經沒有這個問題了。

Q9:新冠病毒的傳播與起源有解答了嗎?

根據一篇由臺大醫學院臨床醫學研究所教授王弘毅擔任通訊作者、2020年6月7日刊登於生物醫學科學雜誌(Journal of Biomedical Science)的研究「新冠病毒的起源以及造成爆發的驅動力」,該篇文章分析截至2020年2月23日的137個新冠病毒(SARS-CoV-2)基因組和相關冠狀病毒的遺傳變異,有一些重要發現。

137個病毒基因序列是來自全球共享流感數據倡議組織(GISAID)網站。從最早採樣的病毒時間(2019年12月24日)來推估,這次大流行時間可能從2019年12月11日開始流行;而新冠病毒的起源地應為中國武漢,因為通常起源的地方病毒基因遺傳多樣性會比較高,武漢正符合此一現象。

另一重要發現是,新冠病毒很可能已經在人類中傳播很久了,因為新冠病毒棘蛋白(spike protein)的受體結合區域(receptor binding domain, RBD)跟在穿山甲身上找到的一段病毒基因序列極為相似,很可能是兩者發生基因重組所造成,根據該研究所得到的新冠病毒演化速率推估,重組發生於大約40年前左右。

然而如果新冠病毒真的已經存在很久,為何以前沒有像這次引發大流行?這是兩件事,有可能過去新冠病毒的致病率或傳染率很低,所以沒有特別引起注意,而經過突變不斷的累積,一直到最近才演化成傳染力如此強的特性。

不過這仍是假設,若可以從病毒發源地更早以前的病人檢體上,發現到與這次新冠病毒基因序列相似度極高的病毒基因,就有證據支持此一假說,並深入了解病毒傳播情況。

◆本文由「肝病防治學術基金會」授權轉載,原文標題:新冠病毒會像B、C肝病毒慢性化? 解答病毒關鍵疑惑!

◆「文章原始標題」連結至 https://www.liver.org.tw/journalView.php?cat=66&sid=899

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