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中研院首發現! 蛋白質TDP-43會使阿茲海默加速惡化

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記者簡浩正/台北報導

TDP-43竟會使阿茲海默症患者病情更加嚴重!中研院今發表研究,基因體研究中心副研究員陳韻如與團隊首度發現並證實,促使阿茲海默症更加惡化的關鍵機制,為大腦中的蛋白質TDP-43囤積,TDP-43與乙型類澱粉蛋白Aβ(Amyloid Beta)結合,會使患者有更嚴重的記憶喪失。

▲中研院基因體研究中心副研究員陳韻如,今講述研究發現。(圖/記者簡浩正攝影)

此研究有助於掌握更多阿茲海默症的發病特徵及機制,研究團隊表示,未來可望透過此一蛋白質,為神經退化疾病尋找診斷及治療的新方法。而此研究成果已於今2020年11月23日發表於《自然通訊》(Nature Communications)。

有關失智症、阿茲海默症、帕金森氏症等腦神經退化疾病,近30年來科學研究認為與蛋白質錯誤折疊後形成的類澱粉蛋白沉澱有關,如乙型類澱粉蛋白Aβ(Amyloid Beta)和tau蛋白的錯誤堆積,是導致阿茲海默症病變的關鍵蛋白;而在2006年,一種名為TDP-43蛋白的沉澱被發現與漸凍人症及腦前側額顳葉退化症有關,TDP-43蛋白開始受到矚目。

陳韻如表示,全球約5000萬失智症患者之中,近7成約3000萬都是阿茲海默症患者,其記憶力、語言、空間感等認知功能會逐漸退化而影響生活,然而目前尚無有效的治療藥物。然而近年有新研究發現,約30%到57%阿茲海默症患者,腦內有另一種蛋白質囤積TDP-43,而這些患者通常會有更嚴重的記憶喪失及海馬迴萎縮。

她說,原本團隊是在研究乙型類澱粉蛋白Aβ,而針對可疑的蛋白質TDP-43,她與團隊透過多種生物化學及生物物理實驗證實,TDP-43會與Aβ結合,會誘發Aβ寡聚體(蛋白質聚合物)的形成,雖此寡聚體可延緩Aβ的纖維化,但其對神經系統的傷害比纖維化更大。因此可知,讓阿茲海默症加速惡化的,已非Aβ纖維化,而是纖維化過程中的中間產物Aβ寡聚體;而蛋白質TDP-43,就在其中扮演著催化、促成的共犯角色。

▲中研院基因體研究中心副研究員陳韻如(右3)與團隊首度發現並證實,促使阿茲海默症更加惡化的關鍵機制,為大腦中的蛋白質TDP-43。(圖/記者簡浩正攝影)

為實際測試TDP-43對記憶力產生的影響,陳韻如說,研究團隊在活體小鼠的水迷宮實驗中觀察到,訓練有素的小鼠,在注射TDP-43蛋白後,會迷失在水迷宮中約1分鐘,找不到上岸的路,而未注射的小鼠則在30秒內上岸,代表小鼠腦內負責記憶環境和空間方位的部份退化了。而解剖後也發現,小鼠腦神經細胞內的TDP-43與Aβ的確有交互作用,並在腦部留下嚴重的發炎痕跡,這些病徵都與阿茲海默症一致。

陳韻如表示,從小鼠實驗中可得知,TDP-43會使阿茲海默症嚴重約2倍,如果可以修正Aβ錯誤折疊及堆積的路徑,會毒害細胞中間產物就不會越積越多,有助於阿茲海默症的診斷及治療。目前研究團隊已透過核磁共振等方式掌握TDP-43和Aβ的互動區域,未來希望研發藥物阻斷Aβ和TDP-43的交互作用,解決阿茲海默症、漸凍症及相關腦神經退化疾病的機會,但還需要更多研究。

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