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猛!台大醫院發現「肺纖維化」治療新標的 登國際頂尖期刊

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記者陳弋/台北報導

台大醫院內科主治醫師楊鎧鍵率領的研究團隊,發現「內質網蛋白」在肺臟纖維化的形成中扮演重要角色,這項新發現對於肺臟纖維化的治療提供了新方向。該論文更在2020年8月26日登上頂尖期刊《自然通訊》(Nature Communications)。

▲台大醫院內科主治醫師楊鎧鍵團隊發現「內質網蛋白」在肺臟纖維化的形成中扮演重要角色,論文還登上頂尖期刊《自然通訊》。(圖/台大醫院提供)

台大醫院指出,特發性肺纖維化(Idiopathic Pulmonary Fibrosis, IPF)是一種最常見且最致命的間質性肺病,且臨床上可用於治療IPF患者的藥物選擇很稀少,治療效果不是很明確,預後也很差,患者往往必須進行心肺移植才能存活。因此,找出新的IPF致病機轉,藉此開發新型治療IPF的策略及藥物,對改善IPF患者臨床照護與預後,是一個亟需研究量能的重要課題。

▲台大藥理所博士班學生李姿涵發現,TXNDC5在肺臟纖維化的形成過程中也扮演不可或缺的角色。(圖/台大醫院提供)

內質網蛋白(thioredoxin domain containing 5, TXNDC5)是一種蛋白質雙硫異構酶(protein disulfide isomerase, PDI),主要位於細胞的內質網,其功能被認為和催化蛋白摺疊以及參與胞內氧化還原反應有關。楊鎧鍵實驗室團隊在2018年發現,TXNDC5在心臟纖維化中扮演重要角色;博士班學生李姿涵延續研究,更發現TXNDC5在肺臟纖維化的形成過程中也扮演不可或缺的角色。

▲利用誘導型CRISPR/Cas9基因編輯技術敲除纖維母細胞中TXNDC5基因表現,能有效減緩肺臟纖維化的進程。(圖/台大醫院提供)

TXNDC5主要透過影響肺臟纖維母細胞中TGFbeta receptor I的穩定性及表現量來強化TGFbeta訊息傳遞路徑,造成肺臟纖維母細胞的大量活化增生及胞外基質堆積,引起肺臟纖維化。研究團隊在IPF病患肺組織以及肺臟纖維母細胞中發現TXNDC5基因及蛋白表達量比正常人高,而在小鼠的肺臟纖維化動物模型中也證實,利用誘導型CRISPR/Cas9基因編輯技術敲除纖維母細胞中TXNDC5基因表現,能有效減緩肺臟纖維化的進程並改善肺功能。

▲TXNDC5透過影響肺臟纖維母細胞中TGFbeta receptor I的穩定性及表現量,來強化TGFbeta訊息傳遞路徑,造成肺臟纖維母細胞的大量活化增生及胞外基質堆積,引起肺纖維化。(圖/台大醫院提供)

台大醫院表示,未來院內團隊將開發抑制TXNDC5活性藥物,可望作為肺臟纖維化病患的新型治療藥物。楊鎧鍵指出,器官纖維化是組織受損後的修復反應,但持續而過度的纖維化會造成器官功能喪失,甚至走向衰竭,目前針對器官纖維化缺乏專一而有效的治療藥物,未來希望能將實驗室開發抑制TXNDC5的藥物應用在心臟及肺臟纖維化的患者,也將著手探討應用在其他組織纖維化(如腎、肝纖維化)相關疾病的可能性。

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